要开发靶向人体微型“分子机器”的下一代精密疗法，MOMA Therapeutics获8600万美元A轮融资

精准医疗的出现，激发了生物制药研发的巨大变革，通过瞄准人类疾病的分子机器研发下一代精准药物，便是其中之一，MOMA Therapeutics则在其中做了重要探索。

截止目前，MOMA尚未宣布任何可开发的靶点，但已公开其调节囊性纤维化（CF）转运蛋白药物的研发概念，也进一步宣告了其治疗潜力。据悉，从CF的致病基因分离到CF首款靶向药物获批，共用了23年的时间；而开发能够治疗绝大多数CF患者的药物又花了7年的时间。MOMA表示，利用其专有技术可以更快地制造出类似的药物。

所谓分子机器，它们是细胞内的劳动者，通过协调一致，逐步变化的结构产生力和运动来完成任务。按照MOMA药物研发负责人Tim Guzi的解释，分子机器是一个非常丰富的目标类别——包含了超过400个成员的分子机器蛋白家族控制着细胞内的许多关键过程，它可以利用ATP水解产生的能量，在细胞内移动物体，其范围从控制基因表达的DNA解旋酶和染色质重塑酶，介导病毒感测和模式识别的RNA解旋酶，以及使生物分子在细胞内和跨膜移动的转运蛋白。

但是，有了400多个目标，其中一半以上都可能导致人类疾病，该从哪里着手研发呢？MOMA副总裁Andy Garner指出，“我们通过研究一些非常关键的特征来选择目标，包括疾病的根本原因，与我们寻找到的基因或者功能基因组，并将其与患者选择策略相结合，这样就可以在整个药物发现过程中不断地测试假设。”

An illustration depicting Cancer Cells in the crosshairs, related to cancer treatment.

图片来源：锐景创意

目前，遗传学和功能基因组学的最新进展已经阐明了分子机器在未满足医疗需求领域中的关键作用。在癌症中，CRISPR筛选便显示出，其中肿瘤中的突变驱动严格依赖分子机器来生长和存活；在罕见遗传疾病中，机器本身的点突变也会导致功能的改变或不足。

现如今，科研人员已经证明细胞中一半以上的分子机器具有可能导致人类疾病的变异。就CF治疗药物而言，CF转运蛋白是一种分子机器，一旦发生突变，就会导致这种疾病的发生。这一药物也进一步强调了这类酶的治疗潜力。

基于此，MOMA最终目标是利用“所有这类酶固有的一个关键弱点”，即酶改变蛋白质结构以发挥作用的一系列步骤，建立一个专注于分子机器药物发现的平台，其方法基于研究分子机器的所有构象状态，以识别小分子结合剂，从而使MOMA能通过破坏酶的有序构象周期来识别影响其功能的化合物。

具体来说，MOMA将利用冰冻电镜（Cryo-EM）来可视化蛋白构象——观察分子机器所能呈现的所有不同形状以找到与之结合的小分子，并利用现代化学筛查技术生成苗头化合物（hit），再利用生物物理学、生物化学和计算学的新兴工具来表征和演化化学物质，找出能够打乱改变形状步骤的循环并改变酶作用的化合物。

据悉，行业内还有不少公司在研发分子机器，试图来为此“下药”。以Vertex制药公司为例，该公司已经开发出多种针对一种转运蛋白的药物，这种转运蛋白会导致囊性纤维化，而囊性纤维化是由编码囊性纤维化的基因突变引起的。该公司在一篇博客文章中写道，像Kalydeco (ivacaftor)、胃食管反流病(GERD)、奥美拉唑，以及化疗药物依托泊苷等获批的药物便展示出了MOMA方法的前景。